An Organic Chemistry Odyssey : Imaging Mass Spectrometry in Neurotherapeutics, Asymmetric Methodology Development and Natural Product Synthesis
En Organkemisk Odyssé : Avbildande Masspektrometri, Asymmetrisk Metodutveckling och Naturprodukt Syntes
Författare
Summary, in Swedish
Första delen i denna avhandling fokuserar på 'Imaging Mass Spectrometry' (IMS), en analytisk teknik med kartografiska egenskaper. Denna teknik används dock inte för att kartlägga geografiska terränger, utan för att skapa kartor över det kemiska landskapet i biologiska prover, från vävnadssnitt av organ eller tumörer till enskilda celler. Dessa kartor visar med hög precision var olika molekyler, såsom kroppsegna ämnen och läkemedel, finns inom de analyserade proverna, och bidrar på så sätt till en djupare förståelse av såväl biologiska som farmakologiska processer på molekylär nivå.
I denna studie använde vi IMS och en insekthjärna för att studera det antipsykotiska läkemedlet klozapin (CLO) och dess två viktigaste metaboliter, N-desmetylklozapin (NDMC) och klozapin-N-oxid (CNO). Vårt mål var att förstå benägenheten för dessa ämnen att ta sig igenom blod-hjärnbarriären (BBB) samt deras beteende i hjärnan. Vi valde dessa föreningar av följande skäl. Trots att CLO är det vanligaste antipsykotiska läkemedlet utskrivet, är dess verkningsmekanism inte helt kartlagt. NDMC är intressant eftersom den misstänks vara en aktiv substans, delaktig i CLOs effekter. NDMC har utvärderats i kliniska tester men påvisade ingen farmakologisk effekt, något som tros bero på en begränsad förmåga att penetrera BBB. Vad gäller CNO, har den använts flitigt inom neurovetenskap som ett slags fjärrkontroll för att aktivera manipulerade hjärnceller. Dess användning bygger dock på antagandet att den enkelt kan ta sig in i hjärnan och inte genomgår förändringar. Våra IMS-kartor över insektshjärnan visar att CLO effektivt kan passera BBB och fördelar sig jämnt över hela hjärnan. Väl där omvandlas den till NDMC, vars distribution i stort sett matchar CLOs. Däremot, när NDMC administreras direkt, uppvisar den både en inskränkt förmåga att passera BBB och fördela sig hjärnan. Gällande CNO, indikerar våra kartor att den stöter på svårigheter att passera BBB och att den dessutom omvandlas till både CLO och NDMC inne i hjärnan. Våra resultat ifrågasätter användandet av CNO inom neurovetenskap och tyder på att NDMCs begränsade förmåga att penetrera BBB förmodligen är orsaken till dess bristande effekt som läkemedel. För övrigt framhäver denna studie också användbarheten av vår IMS/insekthjärnplattform för farmakologisk och neurovetenskaplig forskning.
I den andra delen i denna avhandling har en metod för att producera vicinala aminohydroxider, ett vanligt förekommande arrangemang i såväl läkemedel som naturliga föreningar, framgångsrikt utvecklats. Detta lyckades vi med genom att tillämpa asymmetrisk överförings hydrogenering på anti-α-amido-β-hydroxil estrar som under våra utvecklade betingelser genomgick dynamisk kinetisk resolution. I denna andra del presenteras också våra framsteg i tillverkningen av Aspidophylline A, en förening som återfinns i en oleanderväxtart och som har potentialen att göra resistenta cancerceller mottagliga för behandling. Även om vi inte lyckades fullborda vår syntes har våra ansträngningar satt oss på en lovande väg mot att uppnå detta mål.
I denna studie använde vi IMS och en insekthjärna för att studera det antipsykotiska läkemedlet klozapin (CLO) och dess två viktigaste metaboliter, N-desmetylklozapin (NDMC) och klozapin-N-oxid (CNO). Vårt mål var att förstå benägenheten för dessa ämnen att ta sig igenom blod-hjärnbarriären (BBB) samt deras beteende i hjärnan. Vi valde dessa föreningar av följande skäl. Trots att CLO är det vanligaste antipsykotiska läkemedlet utskrivet, är dess verkningsmekanism inte helt kartlagt. NDMC är intressant eftersom den misstänks vara en aktiv substans, delaktig i CLOs effekter. NDMC har utvärderats i kliniska tester men påvisade ingen farmakologisk effekt, något som tros bero på en begränsad förmåga att penetrera BBB. Vad gäller CNO, har den använts flitigt inom neurovetenskap som ett slags fjärrkontroll för att aktivera manipulerade hjärnceller. Dess användning bygger dock på antagandet att den enkelt kan ta sig in i hjärnan och inte genomgår förändringar. Våra IMS-kartor över insektshjärnan visar att CLO effektivt kan passera BBB och fördelar sig jämnt över hela hjärnan. Väl där omvandlas den till NDMC, vars distribution i stort sett matchar CLOs. Däremot, när NDMC administreras direkt, uppvisar den både en inskränkt förmåga att passera BBB och fördela sig hjärnan. Gällande CNO, indikerar våra kartor att den stöter på svårigheter att passera BBB och att den dessutom omvandlas till både CLO och NDMC inne i hjärnan. Våra resultat ifrågasätter användandet av CNO inom neurovetenskap och tyder på att NDMCs begränsade förmåga att penetrera BBB förmodligen är orsaken till dess bristande effekt som läkemedel. För övrigt framhäver denna studie också användbarheten av vår IMS/insekthjärnplattform för farmakologisk och neurovetenskaplig forskning.
I den andra delen i denna avhandling har en metod för att producera vicinala aminohydroxider, ett vanligt förekommande arrangemang i såväl läkemedel som naturliga föreningar, framgångsrikt utvecklats. Detta lyckades vi med genom att tillämpa asymmetrisk överförings hydrogenering på anti-α-amido-β-hydroxil estrar som under våra utvecklade betingelser genomgick dynamisk kinetisk resolution. I denna andra del presenteras också våra framsteg i tillverkningen av Aspidophylline A, en förening som återfinns i en oleanderväxtart och som har potentialen att göra resistenta cancerceller mottagliga för behandling. Även om vi inte lyckades fullborda vår syntes har våra ansträngningar satt oss på en lovande väg mot att uppnå detta mål.
Publiceringsår
2024
Språk
Engelska
Fulltext
Dokumenttyp
Doktorsavhandling
Förlag
Lund University
Ämne
- Organic Chemistry
Nyckelord
- Masspektrometri
- totalsyntes
- avbildande massspektrometri
- MALDI avbildande massspektrometri
- asymmetrisk syntes
- farmakokinetik
- dynamisk kinetisk resolution
- Aasymetrisk överföringshydrogenering
- klozapin
- Läkemedelsmetabolism
- läkemedelsdistribution
- aminoalkoholer
- Aspidophylline A
- mass spectromery
- Imaging mass spectrometry
- Total synthesis
- Dynamic kinetic resolution
- asymmetric transfer hydrogenation
- Aspidophylline A
- Drug distribution
- Drug metabolism
- Drug Metabolism and Mass Spectrometry Imaging
- MALDI mass spectrometry imaging
- clozapine
- amino alcohols
- pharmacokinetics
Status
Published
Forskningsgrupp
- Chemical Biology and Therapeutics
Handledare
- Peter Somfai
- Roger Olsson
- Ola F Wendt
ISBN/ISSN/Övrigt
- ISBN: 978-91-8096-034-2
- ISBN: 978-91-8096-035-9
Försvarsdatum
17 maj 2024
Försvarstid
14:00
Försvarsplats
Kemicentrum sal K:C
Opponent
- Luke Odell (Professor)